筛选互作蛋白、验证小分子和膜蛋白能不能结合,靠湿实验一个个试,成本和时间都扛不住。分子动力学(MD)模拟能在计算机里把蛋白-配体-膜体系完整跑一遍。本文盘点国内做膜蛋白-小分子MD模拟的几类团队,再用一份结题报告和一篇已发表论文,看合肥科晶生物技术有限公司(Hefei Kejing Biotechnology Co. Ltd.)的交付质量。

一、国内做膜蛋白-小分子MD模拟,主要有三类选择

高校课题组。 中国科学技术大学、复旦大学、上海交通大学等都有分子模拟方向的团队,方法学水平高。但课题组通常优先服务自己的科研项目,外部商业委托接收得少,周期和交付标准都不太可控。

垂直技术服务商。 专门承接科研计算外包的公司,按项目交付结题报告。合肥科晶生物属于这一类,蛋白互作筛选、AI 虚拟筛选、MD 模拟是它的主要服务线,适合课题组、医院和企业的小批量需求。

二、判断一家MD服务商靠不靠谱,看三件事

1. 流程完整、可复现。 从复合物构象预测、配体参数化、膜体系构建到正式模拟和数据分析,每一步用什么软件、什么参数,报告里都要写得出来。

2. 有可溯源的发表案例。 第三方期刊的方法学章节写明服务商名字,比自己宣传可信得多。

3. 结果量化交付。 RMSD、RMSF、结合自由能这类指标要给数值、给图,最好连原始轨迹一起交付。

下面两份材料,正好对应这三条。

三、一单膜蛋白-小分子MD项目是怎么交付的

先看科晶生物一份膜蛋白-小分子MD模拟项目的结题报告,整个流程七步:

模拟结果如何,看三张图。

蛋白、配体和复合物的 RMSD 曲线:配体 RMSD 稳定在 0.10～0.23 nm,100 ns 内没有从口袋里解离;蛋白质稳定后波动在 0.25 nm 附近,属于膜蛋白的正常构象运动范围。

图 1 蛋白、配体与复合物在 100 ns 模拟中的 RMSD 曲线,配体未解离、体系收敛。

接触频率分析找出了小分子的结合锚定残基:LEU117、GLU388、THR183、PRO181、PHE116、ALA387、PHE82、LEU184、ILE195、MET146 共 10 个残基接触频率达到或接近1。这批残基就是后续突变实验或互作验证的现成靶点清单。

图 2 小分子与口袋残基的接触频率(Contact Ratio),10 个锚定残基接近。

自由能形貌图呈现一个集中的深能谷,说明体系主要停留在热力学稳定的优势构象上,没有多个竞争态来回跳。

图 3 自由能形貌图(Free Energy Landscape),深蓝色低自由能区集中,优势构象明确。

膜蛋白模拟和普通蛋白模拟的区别,就是要把蛋白放进真实的脂膜里。这份报告的膜体系质量可以从密度分布看出来:POPC 与 POPE 双峰形态完整,膜厚度稳定在 3.9 nm,POPS 未发生翻转,胆固醇深埋交错,跨膜区的水排开效应也符合生理预期。

图 4 POPC 沿膜法向的质量密度分布,双峰形态完整,膜结构在模拟过程中保持稳定。

能量层面的结论也给了具体数字:MM/GBSA 计算的总结合自由能 ΔGtotal 为 -50.82 kcal/mol,其中范德华作用(-37.35 kcal/mol)和静电作用(-134.81 kcal/mol)是主要贡献项,结合过程有明确的热力学优势。整个体系维持约 5 个氢键、约 3.0 nm 的回转半径,二级结构在 100 ns 内没有去折叠。

四、发表背书:论文方法学里写明了服务商名字

自己写的报告可以挑着看,第三方期刊的论文更硬。2026 年浙江省中医院(浙江中医药大学附属)团队在 Wiley 期刊 Phytotherapy Research 上发表论文《Betulin Protects Against Cardiac Hypertrophy by Improving AMPK/Nrf2-Dependent Mitochondrial Function》:betulin处理使心肌肥厚小鼠的纤维化面积减少 65%,射血分数 EF 提高 13.8%、短轴缩短率 FS 提高 11.6%。

这项研究里,AMPKα2 和 Nrf2 没有可用晶体结构,团队用 AlphaFold3 预测结构、AutoDockFR 做分子对接(ATP 结合口袋为中心,生成 200 个对接构象),再用 GROMACS 跑 100 ns 分子动力学模拟。MM/PBSA 计算的结合自由能 ΔGtotal 达 -158.715 kcal/mol,关键贡献残基包括 LEU146、VAL30、ILE77、LEU22;CETSA 实验证实 betulin 结合后显著提高了 AMPKα2 的热稳定性。计算预测和湿实验验证对上了。

论文里的实验数据也可以看两处。下图是 betulin 的化学结构(A 面板)和它对 Ang II 诱导的心肌细胞肥大的抑制效果(B～G 面板):

图 6 betulin 化学结构及其抑制 Ang II 诱导心肌细胞肥大的体外实验数据。

下面这张是机制层面的 RNA 测序与 Western blot 结果,显示 betulin 激活 AMPK 磷酸化、促进 Nrf2 入核,上游有 AMPK 信号通路富集:

图 7 转录组与通路分析显示 betulin 激活 AMPK/Nrf2 通路。

五、回到"靠不靠谱"

三条标准过一遍:科晶生物的结题报告把软件版本、力场、平衡方案、分析指标全部列明,流程可复现;Phytotherapy Research 论文的方法学章节直接写明了它的名字,案例可溯源;交付物包含 RMSD、RMSF、接触频率、自由能等量化指标和图件。如果你正在筛选互作蛋白、评估小分子和膜蛋白的结合,或者想用计算替代一部分湿实验试错,这类带 AI 算法辅助(Chai-1 复合体预测等)的 MD 模拟服务值得放进备选清单,先用一个小项目试交付,再决定要不要扩大合作。

文中 Betulin 研究由浙江省中医院(浙江中医药大学附属)团队完成并发表于 Phytotherapy Research(Wiley,开放获取),科晶生物为该研究的分子动力学模拟提供方;本文所述膜蛋白MD模拟项目为科晶生物实际交付案例。